Myeloische Neoplasien mit familiärer Prädisposition
Während die Mehrheit der myeloischen Neoplasien sporadisch auftritt, liegt bei mindestens 5-10% eine genetische Prädisposition zugrunde (Schlegelberger et al. 2021). Inzwischen sind zahlreiche Keimbahnmutationen in verschiedenen Prädispositionsgenen bekannt, die sich in der Penetranz, im klinischen Krankheitsbild und im Erkrankungsalter unterscheiden. Diese Heterogenität sowie die Tatsache, dass in den meisten Prädispositionsgenen auch somatische krankheits-assoziierte Mutationen auftreten, tragen dazu bei, dass das Vorliegen einer Prädisposition häufig verkannt wird. Dies gilt insbesondere bei Manifestationen von myeloischen Neoplasien im Erwachsenenalter.
Prädispositionsgene
Nach aktueller WHO-Klassifikation werden die myeloischen Neoplasien mit Keimbahn-Prädisposition in drei Gruppen eingeteilt, die mit verschiedenen Prädispositionsgenen assoziiert sind (s. Abbildung).
Insbesondere Keimbahnmutationen im DDX41-Gen, die in verschiedenen Patientenkohorten in der Literatur und auch in der Routine-Diagnostik am MLL bei bis zu 4% der erwachsenen Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie und mit myelodysplastischer Neoplasie nachgewiesen werden, haben in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. DDX41-Keimbahnmutationen werden häufig bei Patient:innen ohne familiäre Vorgeschichte von hämatologischen Neoplasien identifiziert.
Außerdem liegt das durchschnittliche Erkrankungsalter der Patient:innen mit DDX41-Keimbahnmutation bei etwa 68 Jahren und ist somit nicht verringert. Das Erkrankungsalter sollte also kein ausschlaggebendes Kriterium für den Verdacht auf das Vorliegen einer Keimbahnmutation sein (Kim et al. 2023; Makishima et al. 2023).
Kriterien für die Untersuchung auf eine genetische Prädisposition
- klinische Merkmale, die mit Prädispositionssyndromen assoziiert sind
- persönliche Vorgeschichte von mehreren primären Krebserkrankungen
- frühes Erkrankungsalter (Test sollte jedoch unabhängig vom Alter in Betracht gezogen werden)
- auffällige Familienanamnese
- Nachweis von zyto- und molekulargenetische Aberrationen, die mit einer Prädisposition assoziiert sind (z.B. Nachweis einer Mutation mit Variantenallelfrequenz >30% in einem Prädispositionsgen)
- Auftreten übermäßiger Toxizität nach Chemo- oder Strahlentherapie
Die Bestätigung des Vorliegens einer Keimbahnmutation kann durch die Untersuchung von Normalgewebe (z.B. Mundschleimhaut, Fingernagel, CD3+ T-Zellen aus peripherem Blut) erfolgen. Hierfür ist eine Einverständniserklärung nach dem Gendiagnostikgesetz erforderlich.
Bei Bestätigung einer Keimbahnmutation ist eine humangenetische Beratung der Patient:innen und deren Familien empfohlen.
Konsequenzen einer erkannten genetischen Prädisposition
Das Erkennen einer familiären Prädisposition spielt eine Rolle für die Therapie und die Nachsorge der Patient:innen sowie für eine potentielle prädiktive Testung und eine verbesserte Vorsorge für die Familienangehörigen. Der Nachweis einer Keimbahnmutation könnte, zum Beispiel, ausschlaggebend für eine frühe allogene Stammzelltransplantation sein. Es sollte berücksichtigt werden, ob potentielle Familienspender ebenfalls die Keimbahnmutation tragen, da Keimbahnmutationen Spenderzell-Leukämien fördern können.
Referenzen
Godley LA. Prioritization of patients for germline testing based on tumor profiling of hematopoietic malignancies. Frontiers in Oncology 2023; 13:1084736.
Khoury JD et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 2022; 36:1703–1719.
Kim K et al. Current Understanding of DDX41 Mutations in Myeloid Neoplasms. Cancers (Basel) 2023; 15(2):344.
Makishima H et al. Germ line DDX41 mutations define a unique subtype of myeloid neoplasms. Blood 2023; 141(5):534-549.
Schlegelberger B et al. Review of guidelines for the identification and clinical care of patients with genetic predisposition for hematological malignancies. Familial Cancer 2021; 20:295–303.