Die Einteilung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) in ihre entsprechenden Stadien stützt sich in der Routinepraxis und klinischen Studien, unter Beurteilung physischer Anzeichen und Blutparametern, nach wie vor auf das Rai- und Binet-System. Im Zeitalter der neuen, gezielten Therapien (BTK-, PI3K-, BCL2-Ihibitoren, anti-CD20-Antikörper) wurden die iwCLL-Ansprechkriterien angepasst und beispielsweise bei BTK- und PI3K-Inhibitoren um die neue Ansprechkategorie „Partielle Remission (PR) mit Lymphozytose“ erweitert. Darüber hinaus spielt die messbare Resterkrankung (MRD, measurable residial disease) eine zunehmend wichtige Rolle. Die MRD wird mittels next-generation seqeuencing (NGS) oder per Durchflusszytometrie, meist nach Therapieende oder unter Einsatz potenter gezielter Therapien im Therapieverlauf, bestimmt. [1][2]

Die MRD-Messung spielt als Surrogat-Endpunkt eine wichtige Rolle in klinischen Studien und bildet generell einen kritischen Messwert, um während oder nach der Therapie den Behandlungserfolg abzuschätzen oder gegebenenfalls Therapien zu intensivieren oder zu verändern. [3] Die Datenlage geht hierbei zurück auf die kombinierte Analyse zweier Studien der Deutschen CLL-Studiengruppe [4] (CLL8 und CLL10) und weiterer Studien [2][5][6][7] (ELEVATE-TN, GLOW, FLAIR, CAPTIVATE) mit unterschiedlichen Kombinationen gezielter Therapien, die aktuell die Rolle der MRD weiter untersuchen. Insbesondere der Einsatz von BCL-2-Inhibitoren mit hohen CR-Raten hat die Relevanz der MRD Analyse weiter erhöht. [8][9][10] Zudem wurde kürzlich die erste Studie veröffentlich, die den Behandlungszeitraum (BTK- und BCL2-Inhibition) auf das Vorliegen von MRD-Negativität stützt (FLAIR). [11]

Laut iwCLL und NCCN Richtlinien soll unter Anwendung der standardisierten ERIC-Methode[1] eine Sensitivität von 10^-4 (MRD4) erreicht werden. MRD-Negativität ist hierbei definiert als < 1 CLL-Zelle pro 10.000 Leukozyten. [1][3] Am MLL Münchner Leukämielabor wird aktuell eine Sensitivität von 0,001% erreicht.

Das neue CLL-MRD-Panel beinhaltet neben den bereits zuvor eingesetzten Antikörpern gegen CD45, CD19, CD5, CD20 und CD79b nun auch die Marker CD43, CD81 und ROR1. Insbesondere ROR1 stellt einen wichtigen Marker dar, der zwar auf CLL-Zellen, nicht aber auf physiologischen reifen B-Zellen exprimiert wird. Vor allem bei einer CLL mit nur schwacher Expression von CD5 oder starker Expression von CD20 oder CD79b sichert ROR1 die zuverlässige Detektion der CLL-Zellen im MRD Bereich. Der zusätzliche Einsatz von CD43 und CD81 ermöglicht zudem eine Abgrenzung von unreifen B-Zellen, welche ebenfalls ROR1 exprimieren. Dieses neue CLL-MRD-Panel ist am MLL validiert und ersetzt die bisherige MRD-Messung.

Referenzen:

[1] Wierda WG et. al. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, Version 4.2020, NCCN Clinical Practive Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2020;18(2):185-217.

[2] Wierda WG et. al. Measurable residual disease in chronic lymphocytic leukemia: expert review and consensus recommendations. Leukemia 2021;35:3059-3072. Wierda WG et. al. Ibrutinib Plus Venetoclax for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: Primary Analysis Results From the Minimal Residual Disease Cohort of the Randomized Phase II CAPTIVATE Study. J Clin Oncol 2021;39(34):3853-3865.

[3] Hallek M et. al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 2018;131(25):2745-2760.

[4] Kovacs G et. al. Minimal Residual Disease Assessment Improves Prediction of Outcome in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Who Achieve Partial Response: Comprehensive Analysis of Two Phase III Studies of the German CLL Study Group. J Clin Oncol 2016;34(31):3758-3765.

[5] Sharman JP et. al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020;18;395(10232):1278-1291.

[6] Kater AP et. al. Fixed-Duration Ibrutinib-Venetoclax in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Comorbididties. N Engl J Med 2022;1(7).

[7] Hillmen P et. al. Ibrutinib and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (FLAIR): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023;24(5):535-552.

[8] Seymour JF et. al. Enduring undetectable MRD and updated outcomes in relapsed/refractory CLL after fixed-duration venetoclax-rituximab. Blood 2022; 140 (8): 839–850.

[9] Munir T et. al. Impact of Minimal Residual Disease on Progression-Free Survival Outcomes After Fixed-Duration Ibrutinib-Venetoclax Versus Chlorambucil-Obinutuzumab in the GLOW Study. J Clin Oncol 2023;41(21):3689-3699.

[10] Eichhorst B et. al. First-line Venetoclax Combinations in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2023;388(19):1739-1754.

[11] Munir T et. al. Chronic Lymphocytic Leukemia Therapy Guided by Measurable Residual Disease. N Engl J Med 2024;390:326-337.

[12] Rawstron AC et. al. A complementary role of multiparameter flow cytometry and high-throughput sequencing for minimal residual disease detection in chronic lymphocytic leukemia: an European Research Initiative on CLL study. Leukemia 2016;30:929-936.